课题组发展了可见光诱导，钯催化的三组分串联反应实现了烯丙基胺的合成。此转化使用相同的Pd(0)催化剂，通过1,1-双亲电试剂和苯乙烯之间可见光诱导的自由基烷基Heck反应和“黑暗中”经典的Tsuji-Trost类型烯丙基取代反应串联构建了一系列烯丙基胺产物。此反应可以兼容一系列取代的伯胺和仲胺、芳基烯烃以及双亲电试剂，并可以兼容复杂生物活性分子骨架。所得产物的区域化学主要受1,1-双亲电试剂的结构控制。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上，文章链接DOI：10.1021/jacs.3c04968。

  烯丙基胺骨架是生物活性分子以及药物中的重要结构单元（Scheme 1a）。化学家们通过广泛的探索实现了利用各种反应前体高效实现烯丙基胺的构建，包括钯催化的Tsuji-Trost反应、C-H活化反应等（Scheme 1b）。尽管如此，目前所有利用π-烯丙基钯实现烯丙胺的构建方法均依赖于某一特定的起始原料，即围绕着烯丙位上连有离去基(I)、二烯部分(II)或烯丙基C-H (III,IV)的烯丙基亲电试剂所展开的。而使用不相同类型的亲电试剂来实现烯丙基胺的合成则可以为化学家提供更多的手段来构建这些重要的骨架。从这个方面来看，直接从不具有烯丙基部分的烯烃来合成烯丙基胺则具备极其重大的应用价值（Scheme 1c）。2014年，MacMillan课题组发展了光催化的方法，利用预官能团化的烯烃（烯基砜），通过自由基加成/消除策略实现了烯丙基胺的合成（J. Am. Chem. Soc.2014, 136, 11602）。黄汉民课题组发展了苯乙烯与缩胺醛的Heck-类型C-H烷基化反应实现了烯丙基胺的合成（J. Am. Chem. Soc.2012, 134, 20613）。虽然这一些方法扩大了烯丙基胺前体的范围，但它们均是两组分反应，因此不能直接用简单易得的伯胺和仲胺作为起始原料。为客服上述局限性，最近，美国德克萨斯大学达拉斯分校Vladimir Gevorgyan课题组利用烯基（杂）芳烃、伯胺或仲胺、双亲电试剂，在光照下，利用钯催化实现了温和的三组分偶联反应，直接构建了一系列烯丙基胺类化合物（Figure 1d）。下载化学加APP到你手机，更便利，更多收获。

  在得到了最优反应条件后，作者对此转化中胺的底物范围进行了探索（Scheme 2）。实验根据结果得出此转化对一系列不同取代的二级胺和一级胺均拥有非常良好的兼容性，以41-88%的产率得到相应的烯丙基胺产物12-39。有必要注意一下的是，此体系对一系列复杂生物活性分子衍生物，如Donepezil, Duloxetine, Fluoxetine, Setraline, Troxipide, Ibrutinib, Cytisine等仍拥有非常良好的普适性，证明了此转化的实用性。此外，当使用哌啶盐酸盐直接参与反应时，仍可以以66%的产率得到产物14。

  接下来，作者对烯烃的适合使用的范围进行了考察（Scheme 3）。实验根据结果得出，不同取代的烯基芳烃和烯基杂芳烃均可顺利参与转化，以36-88%的产率得到相应的烯丙基胺产物40-57。通常来说，在Condition A下，富电子烯基芳烃的反应活性高于缺电子烯基芳烃；而在Condition B下，缺电子烯基芳烃的反应活性高于富电子烯基芳烃。有必要注意一下的是，此转化对于具有复杂生物活性分子骨架的烯烃同样拥有非常良好的普适性。遗憾的是，此体系不能兼容非活化烯烃。

  紧接着，作者对双亲电试剂的普适性进行了考察（Scheme 4）。包括氘代的双亲电试剂58在内的一系列双亲电试剂均可兼容，以44-87%的产率得到相应的烯丙基胺产物。有必要注意一下的是，当使用分子内带有烯烃的底物77参与反应时，能轻松实现非活化烯烃的分子内环化，以50%的产率得到环烯丙基胺产物78。此外，此转化对一系列缺电子烯烃，如丙烯酸酯、丙烯酰胺等同样拥有非常良好的兼容性，以25-68%的产率得到产物80-87（Scheme 5）。

  当作者应用手性氨基酸作为胺亲核试剂时，可以以良好的立体控制实现此转化，以40-52%的产率，6:1-7:1的dr得到产物88-91（Condition C）。此外，当作者使用手性配体(R)-BINAP诱导，在Condition D条件下能轻松实现对映选择性转化，以37-55%的产率，75:25-95:5 er得到产物92-100（Scheme 6）。

  最后，为了深入理解反应机理，作者进行了一系列控制实验（Scheme 7A）。根据最初的设计，该串联反应首先经历烷基Heck反应。然而，作者并没检验测试到Heck反应产物。作者觉得可能是由于随后的Tsuji-Trost取代反应速率较快，因此难以捕获这一中间产物。且这一假设通过下面的实验得到了验证：当使用α-甲基苯乙烯101反应时，通过在中间体V的小位阻侧发生β-H消除，以30%的NMR产率得到高烯丙基溴产物102。而当使用肉桂基亲电试剂103与哌啶2即使在无光照条件下也可以在5分钟内，以接近定量的产率（99%）观察到产物104的形成。此外，当使用环丙基苯乙烯105与61反应时，通过自由基加成、开环以及环化等过程以36%的NMR产率得到自由基环化产物106。此结果不仅证实了烷基Heck反应的发生，也证实了反应经历了自由基类型的转化。上述实验根据结果得出此转化使用相同的钯催化剂，分别实现了光诱导循环以及热循环两个过程。

  基于上述实验结果，作者提出了此转化可能的反应机理（Scheme 7B）。首先，。取代的区域选择性主要由π-烯丙基络合物的取代以及胺的性质所决定。

  Vladimir Gevorgyan课题组发展了可见光诱导，钯催化的烯烃、1,1-双亲电试剂与胺的三组分串联反应，在温和条件下快速实现了一系列烯丙基胺的合成。此转化使用相同的Pd(0)催化剂分别经历了光诱导和无光参与的双催化循环，构建了一系列不同取代以及含有复杂生物活性分子骨架的烯丙基胺产物。此外，作者还对此反应的对映选择性和非对映选择性转化进行了初步尝试，进一步拓展了此反应的应用性。

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